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藤田 直也 ふじた なおや/教授/生命科学研究系
メディカル情報生命専攻/がん分子標的治療学分野/がん分子標的治療、がん転移、キナーゼ、がん幹細胞
http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html

略歴
1990年3月東京大学薬学部薬学科卒業
1995年3月東京大学大学院薬学系研究科生命薬学博士課程修了(薬学博士)
1994年4月〜1995年3月日本学術振興会 特別研究員
1995年4月東京大学分子細胞生物学研究所 助手
2004年8月東京大学分子細胞生物学研究所 助教授(主務:大学院医学系研究科)
2004年10月東京大学大学院薬学系研究科 助教授(兼務)
2005年4月東京大学大学院新領域創成科学研究科 助教授(兼務)
2006年7月(財)癌研究会癌化学療法センター基礎研究部 部長
2008年9月徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部 客員教授(兼務)
2010年4月東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻 客員教授(兼務)
2011年4月(公財)がん研究会がん化学療法センター基礎研究部 部長
            (公益財団法人移行に伴う名称変更のため)
教育活動
東京大学薬学部
京都大学大学院薬学研究科
日本赤十字看護大学看護学科
日本赤十字看護大学大学院
研究活動
生存増殖シグナル伝達系の解析と分子標的の探索
発生過程や正常組織では、細胞の生存と死は厳密に制御されており、このような制御が生体の恒常性維持に重要な役割を果たしている。細胞の生存と死は、細胞に備わっている生存シグナルとアポトーシスシグナルのバランスにより決定されている。がんなどの疾病における細胞の異常増殖・不死化の際には、生存増殖シグナルの異常な活性化が起きている場合が多い。主要な生存増殖シグナル伝達経路であるPI3K-Akt経路に関わる分子は、多くのがんで遺伝子増幅や活性亢進がおきていることが示されている。PI3K-Akt経路は、増殖因子レセプターなどの下流に位置するため、現在臨床で用いられている増殖因子レセプターなどを標的とした分子標的薬剤に対する耐性にも関与している。このPI3K-Akt経路を標的にした薬剤開発が世界中で精力的に進められ、新たな制御分子・基質分子が報告されてきていることから、今後、既存の抗がん剤耐性の克服機能を持ち合わせた新たな作用機序のがん治療法が開発されることが期待されている。
がん分子標的治療学講座の基礎研究部では、このPI3K-Akt経路とそれに類似したシグナルを伝達するPim経路の活性制御機構の検討を進めている。
これまでに、Aktシグナルを阻害する薬剤の探索から、トポテカン(Cancer Res., 60: 5303-5309, 2000)・Hsp90阻害剤(JBC, 277: 10346-10353, 2002)・UCN-01(Oncogene, 21: 1727-1738, 2002)といった抗がん剤がAktシグナルを阻害すること、さらにこれら薬剤の分子標的がAktの上流のキナーゼであるPDK1であり、これら薬剤の抗腫瘍活性にはAktのシグナル伝達阻害が重要な役割を果たしていることを明らかにしている。特にUCN-01とRadicicolの誘導体であるKF58333は、PDK1を抑制するIC50値がnMオーダーと阻害活性の非常に強い化合物であった。また一部の抗がん剤は、カスパーゼ依存的にAktを分解してAktシグナル伝達系を抑制することも見い出している(J. Cell. Physiol., 182: 290-296, 2000)。このことは、がん細胞の生存にとってAktシグナル伝達系が重要な役割を果たしていることだけでなく、Aktががん化学療法の良い標的となることを実証したものと考えている。また、Aktシグナルの制御機構として、Hsp90が細胞内でAktとPDK1に結合し、その活性維持に関与していること(PNAS, 97: 10832-10837, 2000)、Aktにより転写制御されている因子としてTRADDを同定したこと(MCB, 22: 8695-8708, 2002)、Aktによる細胞周期進行誘導にWee1Huのリン酸化(MCB, 25: 5725-5737, 2005)や、p27Kip1のリン酸化を介した核外排出機構が関与していること(JBC, 277: 28706-28713, 2002; JBC, 278: 49254-49260, 2003)を見いだしてきた。共同研究の結果ではあるが、アポトーシスを誘導するPAR-4分子がAktによりリン酸化され不活性化される事も見いだしている(Mol. Cell, 20: 33-44, 2005)。また、Aktの新たな結合分子としてCKIP-1分子(Cancer Res., 67: 9666-9676, 2007)、PDK1結合分子としてTUSC4分子(Cancer Sci., 99: 1827-1834, 2008)を見いだしている。特にPDK1結合分子として見いだし報告したAki1分子(MCB, 28: 5996-6009, 2008)は、その後の解析によりAktにも結合することでPDK1-Aktの足場タンパク質として働いていることを見いだした。さらにAki1は中心体にも局在しており、中心体では中心小体の解離を制御している分子であることが新たに見いだされている(JCB, 187: 607-614, 2009)。
PimはサイトカインレセプターやBcr-Ablの下流に位置し、これら刺激依存的に迅速な転写誘導が起き、すぐにユビキチン-プロテアソーム系により分解される。PimはAkt同様に生存増殖シグナルを伝達することから、がん化におけるPimキナーゼの重要性に注目が集まっている。現在までに3種類のアイソフォーム(Pim-1、-2、-3)が同定されているが、これらはいずれもセリン・スレオニンキナーゼをコードしている。Pim-1とPim-2がリンパ腫や前立腺がんで高発現していること、Pim-3が膵がんや肝がんで高発現していることなどが報告されている。AktはK/R-X-R-X-X-S/T、PimはK/R-K/R-R-K/R-X-S/T(Xは任意のアミノ酸、他はアミノ酸の一文字表記)といったアミノ酸配列をもつ基質をリン酸化し、アポトーシスシグナル伝達系の阻害・増殖シグナル伝達系の活性化・細胞周期進行・代謝促進に関わり、全体として細胞生存・細胞増殖を誘導する。これまでのPimの細胞周期制御因子に対する影響の検討から、PimはCDK(cyclin-dependent kinase)阻害分子p27Kip1の157あるいは198番目のスレオニン残基(T157あるいはT198)を直接リン酸化し、p27Kip1の14-3-3タンパク質との結合誘導・核外移行を促進し、その結果としてp27Kip1のCDK阻害活性を喪失させることを見いだしている(Cancer Res., 68: 5076-5085, 2008)。また、Pimはp27Kip1の転写制御に関わるFOXO転写因子をもリン酸化し、その機能を阻害することでp27Kip1の転写を抑制することも見いだしている。理研の横山茂之先生らとの共同研究により、Pimとp27Kip1ペプチドの共結晶を作ることに既に成功しており、この三次元構造解析結果に基づく新たな薬剤の開発にも取り組んでいる。
このように、PI3K-Akt経路そしてPim経路のさらなる解析を行なうことにより、抗がん剤の標的となる分子・その活性制御機構を明らかにし、新たな抗がん剤のシードとなる化合物の同定につなげていきたいと考えている。

がん転移分子機構の解明とそれに基づく創薬
がんの血行性転移には、がん細胞依存的な血小板凝集が関与している。このような因子の存在は古くより臨床上で認められていたが、その分子の同定は行なわれていなかった。マウス結腸がんColon26細胞より樹立された高転移株NL-17が高い血小板凝集活性を示すのに対し、同時に樹立された低転移株NL-14には血小板凝集活性がほとんど認められないことから、NL-17細胞膜表面上には血小板凝集を誘導する未知の因子(“Aggrus”と命名)が発現しており、Aggrusの発現が転移能を規定している可能性を考えられ、がん分子標的治療学講座がある癌研究会で長年検討されてきた。さらに、NL-17による血小板凝集を中和するモノクローナル抗体8F11が樹立され、8F11抗体により認識される44 kDaのAggrus分子の同定が模索されてきたが、多数の糖鎖がAggrusに付加されていることもあり、その同定は至難を極めた。ようやく2003年に、44 kDaのAggrus分子をコードする遺伝子が、リンパ管マーカー分子として同定され機能未知のpodoplanin遺伝子と同一であることを見いだした(JBC, 278: 51599-51605, 2003)。そこで、aggrus遺伝子をクローニングしCHO細胞に遺伝子導入することによりAggrus恒常的発現株(CHO/hAGR)を樹立した。CHO/hAGRに血小板凝集誘導活性が認められたこと、さらにヌードマウスを用いた実験的転移モデル系において高頻度に肺に転移したことから(Am. J. Pathol., 170: 1337-1347, 2007)、Aggrusが長年追い求めてきたがん転移関連血小板凝集促進因子である事が確認できている。ヒトがんにおけるaggrus遺伝子発現を検討した結果、精巣腫瘍のうちセミノーマ特異的にAggrus分子が発現していること(Oncogene, 23: 8552-8556, 2004)、肺がんのなかでも肺扁平上皮がんにAggrus分子が高発現していること(Tumour Biol., 26: 195-200, 2005)を見いだしている。また、Aggrus分子上の血小板凝集に関わる部位の同定を行なう過程で、Aggrusに付加している糖鎖が血小板凝集誘導活性に必須な役割を果たしている事も見いだしている(JBC, 279: 38838-38843, 2004)。Aggrusに結合する分子を探索した結果、Tetraspaninファミリーの分子であるCD9がAggrusに結合し、Aggrusの血小板凝集誘導活性を減弱させることを見いだしている(Blood, 112: 1730-1739, 2008)。このAggrus分子を標的にしたがん転移予防薬の開発は、平成21年度の医薬基盤研のプロジェクトに採用されており、研究室を挙げて阻害剤開発を進めている。

がん幹細胞(Cancer stem cell)の機能解析と分子標的の同定
がんは日本における死亡原因の第1位であり、その治療法の開発のために多くの取り組みがなされているが、依然として外科的切除が可能な初期のがんを除き、非常に治癒が困難である。手術不能ながんの多くは化学療法、放射線療法で治療されるが、完全に腫瘍細胞を排除することは極めて難しく、多くの場合、治療抵抗性細胞が出現し、再発してしまうことが大きな問題である。再発・転移の原因として近年提唱されているのが、がん幹細胞仮説である。がん幹細胞仮説は、腫瘍組織中にも、正常組織と同様な幹細胞が存在し、それらは自己を複製する能力を持つとともに、少数存在するだけで元の腫瘍組織と同様の腫瘍を形成する能力をもつことが示されてきている。さらに、がん幹細胞は抗がん剤や放射線への抵抗性を有しているため治療の際に残存しやすく、再発・転移の原因となっていると考えられている。したがって、がん幹細胞を標的とした治療法を確立することで再発、転移のリスクの少ないがん治療へとつながることが期待される。そのためには、がん幹細胞の性状を理解することが重要であるが、その存在比率が低く、また現在のところがん幹細胞のみを分離する方法がないため、がん幹細胞の性状解析は非常に困難である。現在では、正常組織幹細胞の濃縮、分離方法を応用してがん幹細胞研究が進められており、白血病幹細胞の研究においては、がん幹細胞を標的とした治療法の探索・マウスモデルでの治療の段階まで研究が進んでいる。しかし、固形がんにおいては、分離、濃縮方法の確立もまだ不十分であり、がん幹細胞研究はまだまだこれからの研究領域である。そこで当研究部では、がん幹細胞が幹細胞様性質を維持する分子機構、がん幹細胞特異的マーカーの同定、がん幹細胞の分化・細胞死を誘導できるターゲット分子の同定を目標に研究を進めている。がん分子標的治療学講座の基礎研究部ではこれまでに、ABCトランスポーターファミリーの阻害剤開発を進めてきた。その過程で、Dofequidarという薬剤ががん幹細胞様細胞における抗がん剤排出を抑制すること(Cancer Sci., 100: 2060-2068, 2009)、マイクロアレイを用いて発現解析を行うことで、がん幹細胞様細胞では抗がん剤耐性に関わるある種のmiRNA発現が高いことなどを見いだしている。これらの研究をさらに進展させていくことで、がん幹細胞で破綻している分子機構を見出し、それを新しい分子標的治療へとつなげていきたいと考えている。
[文献]
1. Cell-permeable carboxy-terminal p27Kip1 peptide exhibits anti-tumor activity by inhibiting Pim-1 kinase. Daisuke Morishita, Miho Takami, Seiko Yoshikawa, Ryohei Katayama, Shigeo Sato, Mutsuko Kukimoto-Niino, Takashi Umehara, Mikako Shirouzu, Kazuhisa Sekimizu, Shigeyuki Yokoyama and Naoya Fujita.
J. Biol. Chem., 286: 2681-2688, 2011.

2. A transmembrane glycoprotein, gp38, is a novel marker for immature hepatic progenitor cells in fetal mouse livers. Sayuri Konishi, Kentaro Yasuchika, Takamichi Ishii, Ken Fukumitsu, Naoko Kamo, Naoya Fujita, Iwao Ikai, and Shinji Uemoto.
In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim., 47: 45-53, 2011.

3. The novel metastasis promoter Merm1/Wbscr22 enhances tumor cell survival in the vasculature by suppressing Zac1/p53-dependent apoptosis. Youya Nakazawa, Hiroyuki Arai, and Naoya Fujita.
Cancer Res., 71: 1146-1155, 2011.

4. Transforming growth factor-β decreases the cancer-initiating cell population within diffuse-type gastric carcinoma cells. Shogo Ehata, Erik Johansson, Ryohei Katayama, Sumie Koike, Akira Watanabe, Yukari Hoshino, Yoko Katsuno, Akiyoshi Komuro, Daizo Koinuma, Mitsunobu R. Kano, Masakazu Yashiro, Kosei Hirakawa, Hiroyuki Aburatani, Naoya Fujita, and Kohei Miyazono.
Oncogene, 30: 1693-1705, 2011.

5. AP-1-dependent miR-21 expression contributes to chemoresistance in cancer stem cell-like SP cells. Aya Misawa, Ryohei Katayama, Sumie Koike, Akihiro Tomida, Toshiki Watanabe and Naoya Fujita.
Oncol. Res., 19: 23-33, 2010.

6. Mitotic phosphorylation of Aki1 at Ser208 by cyclin B1-Cdk1 complex. Akito Nakamura, Mikihiko Naito, Hiroyuki Arai, and Naoya Fujita.
Biochem. Biophys. Res. Commun, 393: 872-876, 2010.

7. Modulation of Wnt signaling by the nuclear localization of cellular FLIP-L. Ryohei Katayama, Toshiyasu Ishioka, Shinji Takada, Ritsuko Takada, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Mikihiko Naito.
J. Cell Sci., 123: 23-28, 2010.

8. Insulin-stimulated interaction with 14-3-3 promotes cytoplasmic localization of lipin-1 in adipocytes. Miklos Peterfy, Thurl E. Harris, Naoya Fujita, and Karen Reue.
J. Biol. Chem., 285: 3857-3864, 2010.

9. Centrosomal Aki1 and cohesin function in separase-regulated centriole disengagement. Akito Nakamura, Hiroyuki Arai, and Naoya Fujita.
J. Cell Biol., 187: 607-614, 2009.

10. Dofequidar fumarate sensitizes cancer stem-like side population cells to chemotherapeutic drugs by inhibiting ABCG2/BCRP-mediated drug export. Ryohei Katayama, Sumie Koike, Shigeo Sato, Yoshikazu Sugimoto, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Cancer Sci., 100: 2060-2068, 2009.

11. Intestinal epithelial cancer cell anoikis resistance: EGFR-mediated sustained activation of Src overrides Fak-dependent signaling to MEK/Erk and/or PI3-K/Akt-1. Marie-Josee Demers, Sonya Thibodeau, Dominique Noel, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Remy Gauthier, Melina Arguin, and Pierre Vachon.
J. Cell. Biochem., 107: 639-654, 2009.

12. PRMT5, a novel TRAIL receptor-binding protein, inhibits TRAIL-induced apoptosis via NF-κB activation. Hiroshi Tanaka, Yutaka Hoshikawa, Tomoko Oh-hara, Sumie Koike, Mikihiko Naito, Tetsuo Noda, Hiroyuki Arai, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Mol. Cancer Res., 7: 557-569, 2009.

13. TUSC4/NPRL2, a novel PDK1-interacting protein, inhibits PDK1 tyrosine phosphorylation and its downstream signaling. Atsuo Kurata, Ryohei Katayama, Toshiki Watanabe, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Cancer Sci., 99: 1827-1834, 2008.

14. Pim kinases promote cell cycle progression by phosphorylating and down-regulating p27Kip1 at the transcriptional and post-transcriptional levels. Daisuke Morishita, Ryohei Katayama, Kazuhisa Sekimizu, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Cancer Res., 68: 5076-5085, 2008.

15. Tetraspanin family member CD9 inhibits Aggrus/podoplanin-induced platelet aggregation and suppresses pulmonary metastasis. Youya Nakazawa, Shigeo Sato, Mikihiko Naito, Yukinari Kato, Kazuhiko Mishima, Hiroyuki Arai, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Blood, 112: 1730-1739, 2008.

16. Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. Tae Nakasaki, Toshiyuki Tanaka, Shinichi Okudaira, Michi Hirosawa, Eiji Umemoto, Kazuhiro Otani, Soojung Jin, Zhonbin Bai, Haruko Hayasaka, Yoshinori Fukui, Katsuyuki Aozasa, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Keiichi Ozono, Junken Aoki and Masayuki Miyasaka.
Am. J. Pathol., 173: 1566-1576, 2008.

17. Freud-1/Aki1, a novel PDK1-interacting protein, functions as a scaffold to activate the PDK1/Akt pathway in epidermal growth factor signaling. Akito Nakamura, Mikihiko Naito, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Mol. Cell. Biol., 28: 5996-6009, 2008.

18. β1 integrin/Fak/Src signaling in intestinal epithelial crypt cell survival: integration of complex regulatory mechanisms. Veronique Bouchard, Charlene Harnois, Marie-Josee Demers, Sonya Thibodeau, Vincent Laquerre, Remy Gauthier, Anne Vezina, Dominique Noel, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Melina Arguin, Pierre H. Vachon.
Apoptosis, 13: 531-542, 2008.

19. FOXO transcription factor-dependent p15INK4b and p19INK4d expression. Kazuhiro Katayama, Akito Nakamura, Yoshikazu Sugimoto, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Oncogene, 27: 1677-1686, 2008.

20. Platelet aggregation in the formation of tumor metastasis (Review). Takashi Tsuruo and Naoya Fujita
Proc. Jpn. Acad., Ser. B, 84: 189-198, 2008.

21. The platelet aggregation-inducing factor Aggrus/podoplanin promotes pulmonary metastasis. Akiko Kunita, Takeshi G. Kashima, Yasuyuki Morishita, Masashi Fukayama, Yukinari Kato, Takashi Tsuruo, and Naoya Fujita.
Am. J. Pathol., 170: 1337-1347, 2007.

22. Two populations of Thy1-positive mesenchymal cells regulate the in vitro maturation of hepatic progenitor cells. Naoko Kamo, Kentaro Yasuchika, Hideaki Fujii, Toshitaka Hoppo, Takafumi Machimoto, Takamichi Ishii, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Jun K. Yamashita, Hajime Kubo, and Iwao Ikai.
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 292: G526-G534, 2007.

23. Casein kinase 2-interacting protein-1, a novel Akt Pleckstrin homology domain-interacting protein, down-regulates PI3K/Akt signaling and suppresses tumor growth in vivo. Emi Tokuda, Naoya Fujita, Tomoko Oh-hara, Shigeo Sato, Atsuo Kurata, Ryohei Katayama, Toshiki Itoh, Tadaomi Takenawa, Kohei Miyazono, and Takashi Tsuruo.
Cancer Res., 67: 9666-9676, 2007.

24. p27Kip1 localization depends on the tumor suppressor protein tuberin. Margit Rosner, Angelika Freilinger, Michaela Hanneder, Naoya Fujita, Gert Lubec, Takashi Tsuruo, and Markus Hengstschlager.
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25. Fak/Src signaling in human intestinal epithelial cell survival and anoikis: Differentiation state-specific uncoupling with the PI3-K/Akt-1 and MEK/Erk pathways. Veronique Bouchard, Marie-Josee Demers, Sonya Thibodeau, Vincent Laquerre, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Jean-Francois Beaulieu, Remy Gauthier, Anne Vezina, Lisabeth Villeneuve, and Pierre H. Vachon.
J. Cell. Physiol., 212: 717-728, 2007.

26. Differentiation of lymphatic endothelial cells from Embryonic Stem cells on OP9 stromal cells. Tomoya Kono, Hajime Kubo, Chikashi Shimazu, Yoshihide Ueda, Meiko Takahashi, Kentoku Yanagi, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Hiromi Wada and Jun K. Yamashita.
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27. Podoplanin expression in primary central nervous system germ cell tumors: A useful histological marker for the diagnosis of germinoma. Kazuhiko Mishima, Yukinari Kato, Mika K. Kaneko, Youya Nakazawa, Akiko Kunita, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Ryo Nishikawa, Takanori Hirose and Masao Matsutani.
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28. Binding and phosphorylation of Par-4 by Akt is essentilal for cancer cell survival. Anindya Goswami, Ravshan Burikhanov, Aurelie de Thonel, Naoya Fujita, Mamta Goswami, Yanming Zhao, John E. Eriksson, Takashi Tsuruo, and Vivek M. Rangnekar.
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29. Akt/protein kinase B-dependent phosphorylation and inactivation of WEE1Hu promotes cell cycle progression at G2/M transition. Kazuhiro Katayama, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
Mol. Cell. Biol., 25: 5725-5737, 2005.

30. 3-Phosphoinositide-dependent protein kinase-1-mediated IκB kinase β (IKKB) phosphorylation activates NF-κB signaling. Hiroshi Tanaka, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
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31. Involvement of mitochondrial aggregation in arsenic trioxide (As2O3)-induced apoptosis in human glioblastoma cells. Naomi Haga, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
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32. Stabilization of integrin-linked kinase by binding to Hsp90. Yumiko Aoyagi, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
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33. CXCL13 is an arrest chemokine for B cells in high endothelial venules. Naotoshi Kanemitsu, Yukihiko Ebisuno, Toshiyuki Tanaka, Kazuhiro Otani, Haruko Hayasaka, Tsuneyasu Kaisho, Shizuo Akira, Koko Katagiri, Tatsuo Kinashi, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Masayuki Miyasaka.
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34. Enhanced expression of Aggrus (T1α/podoplanin), a platelet aggregation-inducing factor in lung squamous cell carcinoma. Yukinari Kato, Mika Kaneko, Makoto Sata, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Motoki Osawa.
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35. Human intestinal epithelial cell survival and anoikis: Differentiation state-distinct regulation and roles of protein kinase B/Akt isoforms. Geneviee Dufour, Marie-Josee Demers, David Gagne, Anders Bondo Dydensborg, Inga C. Teller, Veronique Bouchard, Isabelle Degongre, Jean-Francois Beaulieu, Jin Q. Cheng, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Karine Vallee, and Pierre H. Vachon.
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36. Functional sialylated O-glycan to platelet aggregation on Aggrus (T1α/podoplanin) molecules expressed in Chinese hamster ovary cells. Mika Kaneko, Yukinari Kato, Akiko Kunita, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Motoki Osawa. J. Biol. Chem., 279: 38838-38843, 2004.

37. Involvement of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 in the MEK/MAPK signal transduction pathway. Saori Sato, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
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41. Molecular identification of Aggrus/T1α as a platelet aggregation-inducing factor expressed in colorectal tumors. Yukinari Kato, Naoya Fujita, Akiko Kunita, Shigeo Sato, Mika Kaneko, Motoki Osawa, and Takashi Tsuruo.
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44. Mitochondrial aggregation precedes cytochrome c release from mitochondria during apoptosis. Naomi Haga, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
Oncogene, 22: 5579-5585, 2003.

45. Involvement of FKHR-dependent TRADD expression in chemotherapeutic drug-induced apoptosis. Susumu Rokudai, Naoya Fujita, Osamu Kitahara, Yusuke Nakamura, and Takashi Tsuruo.
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46. Critical involvement of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in anchorage-independent growth and hematogenous intrahepatic metastasis of liver cancer. Kazuaki Nakanishi, Michiie Sakamoto, Jun Yasuda, Masaaki Takamura, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, Satoru Toda, and Setsuo Hirohashi.
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47. Ceramide and reactive oxygen species generated by H2O2 induce caspase-3-independent degradation of Akt/protein kinase B. Daniel Martin, Marta Salinas, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Antonio Cuadrado.
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48. Regulation of kinase activity of 3-phosphoinositide-dependent kinase-1 by binding to 14-3-3. Saori Sato, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
J. Biol. Chem., 277: 39360-39367, 2002.

49. Akt-dependent phosphorylation of p27Kip1 promotes binding to 14-3-3 and cytoplasmic localization. Naoya Fujita, Saori Sato, Kazuhiro Katayama, and Takashi Tsuruo.
J. Biol. Chem., 277, 28706-28713, 2002.

50. Transforming growth factor-β induces expression of receptor activator of NF-kappaB ligand in vascular endothelial cells derived from bone. Atsushi Ishida, Naoya Fujita, Riko Kitazawa, and Takashi Tsuruo.
J. Biol. Chem., 277: 26217-26224, 2002.

51. Involvement of Hsp90 in signaling and stability of 3-phosphoinositide-dependent kinase-1. Naoya Fujita, Saori Sato, Atsushi Ishida, and Takashi Tsuruo.
J. Biol. Chem., 277: 10346-10353, 2002.

52. Domain mapping studies reveal that the M domain of hsp90 serves as a molecular scaffold to regulate Akt-dependent phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase and NO release. Jason Fontana, David Fulton, Yan Chen, Todd A. Fairchild, Timothy J. McCabe, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and William C. Sessa.
Circ. Res., 90: 866-873, 2002.

53. Clonal endothelial cells produce humoral factors that inhibit osteoclast-like cell formation in vitro. Noriko Chikatsu, Yasuhiro Takeuchi, Seiji Fukumoto, Kazuki Yano, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Toshiro Fujita.
Endocr. J., 49: 439-447, 2002.

54. Interference with PDK1-Akt survival signaling pathway by UCN-01 (7-hydroxystaurosporine). Saori Sato, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
Oncogene, 21: 1727-1738, 2002.

55. Topotecan inhibits VEGF- and bFGF-induced vascular endothelial cell migration via downregulation of PI3K-Akt signaling pathway. Ayako Nakashio, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
Int. J. Cancer, 98: 36-41, 2002.

56. The cleavage of Akt/PKB by death receptor signaling is an important event in detachment-induced apoptosis. Robin E. Bachelder, Melissa A. Wendt, Naoya Fujita, Takashi Tsuruo, and Arthur M. Mercurio.
J. Biol. Chem., 276: 34702-34707, 2001.

57. Prevention of phosphatidylinositol 3'-kinase-Akt survival signaling pathway during topotecan-induced apoptosis. Ayako Nakashio, Naoya Fujita, Susumu Rokudai, Saori Sato, and Takashi Tsuruo.
Cancer Res., 60: 5303-5309, 2000.

58. Cleavage and inactivation of anti-apoptotic Akt/PKB by caspases during apoptosis. Susumu Rokudai, Naoya Fujita, Yuichi Hashimoto, and Takashi Tsuruo.
J. Cell. Physiol., 182: 290-296, 2000.

59. Modulation of Akt kinase activity by binding to Hsp90. Saori Sato, Naoya Fujita, and Takashi Tsuruo.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 10832-10837, 2000.

その他
所属学会
日本癌学会 評議員
日本がん分子標的治療学会 評議員
日本がん転移学会 評議員
ISCC Committee Member
その他の所属学会:日本薬学会、アメリカ癌学会、日本臨床腫瘍学会、日本癌治療学会
編集委員
Cancer Science誌  Associate Editor
Chemotherapy Research and Practice誌 Editorial Board Member
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将来計画
本研究室では、これからますます増加すると考えられるがんの患者さんに、いち早く有効な新しい抗がん剤を開発し届けるように研究を進めていきます。
教員からのメッセージ
大学院は、自身の今後の方向性に大きな影響を与える場となります。自分自身の将来を良く考え、自分に合っていると思う方向性をぜひ見つけて下さい。新領域創成科学研究科は様々な研究がなされている大学院であり、自分の方向性を決定する場として最適であると思います。
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