スパコンで挑む脊椎動物ゲノム進化6億年の謎
- コンピューター上に太古の祖先ゲノムを再構築する -
概要

近年多くの脊椎動物・無脊椎動物ゲノムが解読され、これらのゲノムを比較することで脊椎動物の”祖先ゲノム”を推定することが可能になってきた。われわれは、国立遺伝学研究所の小原雄治教授および東京大学大学院理学系研究科の武田洋幸教授らとともに、約3.7億年前の真骨魚類祖先からのゲノム進化の様子を2007年6月に報告したが [1]、今回はさらに進化を遡り6億年前の脊椎動物祖先ゲノムの状態をコンピューター上に再構築した。この結果、脊椎動物ゲノム進化の全体像が明らかになり、初期脊椎動物ゲノムに大規模な染色体の再編成が起きていたことがわかった。この結果は「なぜ脊椎動物がこれほどまでに適応・多様化し繁栄しているのか」という問題を明らかにする手がかりとなるだろう。

発表内容

  1. これまでの研究でわかっていた点

    ヒトゲノム上には2万個以上の遺伝子が23対の染色体に分かれて並んでいる。遺伝子の並び順は進化の過程で一部分が逆転したり、染色体が分裂したり融合したりすることで徐々に変化する。進化的に近いヒトとチンパンジーでは遺伝子の並び順は少しだけ異なっているが、進化的に離れているヒトとメダカでは大きく異なっている。さらに、ゲノム全体の視点に立って染色体の数に注目すると、図1のように脊椎動物を構成するグループごとに染色体数が大きく異なっている。そのため初期脊椎動物では大規模な染色体の融合・分裂が起きていたと考えられてきた。しかし、われわれの祖先ゲノムがどのように変化してきたかを詳細に検討するためには、さまざまな種のゲノムの解読を待たなければならなかった。

    figure1

    図1. 脊椎動物の系統樹と染色体数の進化を示す. 脊椎動物を構成するグループごとに染色体数は大きく異なり、進化の過程で大規模な変化が起きていたことを示唆している。脊椎動物祖先と真骨魚類祖先で合計3回の全ゲノム重複(用語解説参照)が起きたと考えられている.
    Gregory, T.R. (2007). Animal Genome Size Database.

     1970年以降、脊椎動物祖先で2回の”全ゲノム重複”(用語解説参照)が起きたとする仮説(”2R”仮説と呼ばれる)がOhnoやHollandらによって提唱されたが [2,3]、当時はゲノム解読も進んでおらず、2R仮説が正しいかわからないまま議論が続いていた。しかし、2000年以降、ゼブラフィッシュ・メダカ・ミドリフグとヒトゲノムとの比較により、真骨魚類祖先ゲノムの構造が推定され [4,5]、ヒト・マウス・ニワトリのゲノム比較から哺乳類の祖先ゲノムも推定され、徐々に過去の脊椎動物ゲノム進化が明らかになってきていた。一方、2R仮説は証拠が足りないため依然として議論の的になっていた。2R仮説が正しいとすると哺乳類のゲノム、たとえばヒトゲノム上には4倍に重複された領域が多数見つかるはずであり、2R仮説を支持する証拠となる。2005年、無脊椎動物の中では最も脊椎動物に近いホヤの遺伝子とヒトゲノムを比較することにより、この証拠が示された [6]。

  2. この研究が新しく明らかにしようとした点

    2R仮説の強力な証拠がヒトゲノム上で発見されたものの、ヒトゲノムとホヤ遺伝子の比較だけで2R仮説の証拠を得たというだけでは根拠が弱いという考え方も残っていた。また脊椎動物のゲノム進化の過程は依然として謎のままであった。そのため、進化的には離れた脊椎動物のゲノムをより多く比較することにより、2R仮説を補強できるかどうか考察し、さらに進化の過程を推定することができるかどうか調べることに関心が寄せられた。我々は、解読されたゲノム情報を多数比較して、コンピューター内で脊椎動物の大祖先ゲノムを再構築し、ゲノムが2R仮説に従って本当に重複し4倍になったのかを調べた。他の可能性のある仮説、たとえば全ゲノム重複は1回しか起こっていない、もしくは4倍より多く重複している等の可能性も同時に探った。その結果、2R仮説にしたがって4倍に重複したと考えることが最も有意性が高いという結論が得られた。そこで2R仮説に基づいて太古の脊椎動物ゲノムを再構築し、そこから脊椎動物の進化上重要な位置にある硬骨魚類祖先・有羊膜類祖先のゲノムを再構築し、ゲノムがいつ・どのように変化してきたのか、6億年に及ぶ脊椎動物ゲノム進化の全体像を明らかにしようと試みた。

  3. そのために新しく開発した方法、機材等

    2R仮説の立証、太古の脊椎動物ゲノムの再構築は先行研究がほとんどないため以下に示すような新しい手法を設計する必要があった。

  • ゲノムが解読されている、ヒト・マウス・イヌ・ニワトリ・メダカ・トラフグ・ミドリフグ・ホヤ・ウニの全遺伝子配列を比較し、脊椎動物祖先で重複した遺伝子を同定した。(東京大学医科学研究所ヒトゲノムセンターのスーパーコンピュータを使用)
  • ヒトゲノムで23対の染色体に分かれて並ぶ遺伝子の配置は、大祖先ゲノムからの進化の過程で起きた多くの染色体分裂・融合によって変化してきている。しかし遺伝子の配置は完全にシャッフルされたわけではなく、ある染色体から分裂した大きな断片が別の染色体に融合するといったように、ある程度の個数の遺伝子がひとかたまりで保存されたまま染色体の構造が再編成されている。このような遺伝子のひとかたまりを”進化的に保存されたブロック”と考え、ヒトゲノムを約100個の”ブロック”に分解した。
  • つづいてヒトゲノム中に進化的に保存されたブロックを組み合わせ、大祖先ゲノムを再構築することを試みた。全ての組み合わせの中から、大祖先ゲノム構造の名残である重複遺伝子の情報との整合性が最も高い組み合わせを選択した。例えばジグゾーパズルでは間違ったピースを組み合わせると間違った”絵”になるように、間違ったブロックを組み合わせると不整合な”絵”しか得られない。最も整合的な組み合わせを探すのである。なお全ての組み合わせの数は膨大になるが、無駄な組み合わせは計算過程で棄却しながらスパコンの計算パワーも借りて再構築した。
  • このような計算の結果、ゲノムが2倍・3倍・5倍に重複したと仮定した場合よりも、4倍と仮定した場合の方が整合性は高いという結果が得られた。さらにメダカやニワトリのゲノムと比較し、硬骨魚類祖先、有羊膜類祖先でのゲノムを推定した。(図2)


図2.再構築された脊椎動物ゲノム進化のシナリオ。脊椎動物祖先の染色体ごとに色を割り当て現在のヒト・ニワトリ・メダカゲノム中の領域がどの祖先染色体に由来するかを表示した。(図の詳細については論文参照)

  1. この研究で得られた結果、知見

    再構築された祖先ゲノムは、大祖先ゲノムが4倍に重複したことを示しており、2R仮説を支持する結果となった。また、脊椎動物祖先での2回のゲノム重複の後、有羊膜類祖先まではゲノムの進化は比較的ゆるやかに進行したのに対して、真骨魚類・両生類・爬虫類・有袋類の祖先では激しい変化が起きていたことが分かった。しかし不思議なことにその後真骨魚類・両生類・爬虫類・有袋類が種分化・多様化する過程ではそれほど激しい変化は起きなかったらしい。

  2. 研究の波及効果

    全ゲノム重複は、文字通りゲノム全体を重複し、遺伝子だけをコピーするだけでなく、遺伝子を制御する領域もコピーするため遺伝子ネットワーク全体に大きな影響を及ぼした現象と考えられている。現時点では、4倍に重複した領域を推定した段階であるが、大祖先ゲノムからの変化の記録が、ヒトゲノム中の個々の遺伝子や制御領域の働きを解明する上で役立つものと期待される。

  3. 今後の課題

    ゲノム進化の歴史は何億年前まで正確にさかのぼれるのか? 今後さらに多くの種、たとえば昆虫、植物のゲノム解読が進展すれば、より古いゲノム進化の歴史も明らかになるだろう。またゲノムの変化が脊椎動物の進化にどのような影響を及ぼしたのか、今後の研究の進展が期待される。

  4. 論文の参照情報
    1. Kasahara, M., et al., The medaka draft genome and insights into vertebrate genome evolution. Nature, 2007. 447(7145): p. 714-719.
    2. Ohno, S., Evolution by Gene Duplication. 1970, New York: Springer-Verlag. xv, 160 p.
    3. Holland, P.W., et al., Gene duplications and the origins of vertebrate development. Dev Suppl, 1994: p. 125-33.
    4. Naruse, K., et al., A medaka gene map: the trace of ancestral vertebrate proto-chromosomes revealed by comparative gene mapping. Genome Research, 2004. 14(5): p. 820-828.
    5. Jaillon, O., et al., Genome duplication in the teleost fish Tetraodon nigroviridis reveals the early vertebrate proto-karyotype. Nature, 2004. 431(7011): p. 946-957.
    6. Dehal, P. and J.L. Boore, Two rounds of whole genome duplication in the ancestral vertebrate. PLoS Biology, 2005. 3(10): p. e314.

用語解説

全ゲノム重複:
Whole-genome duplication. ゲノム全体が重複する現象で、メダカなどの魚・イネなどの植物・酵母でも祖先ゲノムに全ゲノム重複が起きたことが知られている。全ゲノム重複によって、全遺伝子セットが2倍にコピーされるが、その後冗長な遺伝子は(多くの場合、同じ遺伝子は2個も必要ないため)ゲノムから欠落し失われる。しかしある程度の割合で2コピーの遺伝子が残っていて、このような重複遺伝子がゲノム中にどのように分布するかを調べることで全ゲノム重複が起きた時のゲノム構造が推定できる。脊椎動物の祖先では全ゲノム重複が2回起き、ゲノム全体が4倍になったと考えられている。

ゲノム進化:
ゲノム進化という言葉は通常ゲノムの塩基配列レベルでの進化のことだが、遠い種を比較する際には保存度が低いために塩基レベルでの変化を論じるのは難しい。そのため、例えば哺乳類全体のゲノム進化を議論する際にはしばしば「遺伝子の並び順の進化」が議論される。さらに遠く離れたヒトとメダカやフグの比較をする際には遺伝子の並び順さえほとんど保存されていないため、大規模な変化だけに注目して「染色体数の進化」が議論される。また遺伝子のゲノム中での位置がわからない場合には「遺伝子レパートリーの進化」が議論される。今回の研究では、約6億年前の脊椎動物祖先での遺伝子の並び順はほとんど保存されていないため、染色体の融合・分裂による染色体数の変化に限定して議論している。

発表雑誌
Genome Research誌の2007年9月号 (Volume 17, issue 9)に掲載。
Yoichiro Nakatani, Hiroyuki Takeda, Yuji Kohara, Shinichi Morishita. Reconstruction of the Vertebrate Ancestral Genome Reveals Dynamic Genome Reorganization in Early Vertebrates. Genome Research

問い合わせ先
東京大学大学院 新領域創成科学研究科 情報生命科学専攻
特任助教  中谷洋一郎 
教授    森下真一 

 

 

 

 

▲このページの先頭へ

All Rights Reserved, Copyright(C), Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo